上海中医药大学附属曙光医院麻醉科

背景：

针灸是一种复杂的多组分疗法，在治疗纤维肌痛(FM)方面有良好的展望。然而可能是由于方法学不同以及缺乏对潜在作用机制的了解，临床试验结果喜忧参半。本研究目的在于了解躯体感觉传入对临床疼痛改善的具体贡献，以及所涉及的特定大脑回路。

材料与方法

研究概述：

本研究设计为单中心、盲法、假对照、随机、非交叉的纵向神经影像试验，已在美国国立卫生研究院预先注册(ClinicalTrials.gov ID：NCT02064296)，于2014年12月至2019年11月在密歇根大学(Ann Arbor)进行。研究方案得到密歇根大学机构审查委员会(IRB)的批准，并根据《赫尔辛基宣言》进行。所有研究参与者都提供了书面知情同意。

患者特征：

1.纳入标准包括（a）至少一年的自我报告的FMS症状和2011年纤维肌痛的部分症状；（b）持续出现超过50%的疼痛；（c）基于7天回忆的10MVA疼痛量表（VAS）的疼痛相等或更大；（d）愿意限制引入任何新药物或治疗方式来控制所研究的FMS，（e）有每周两次前往研究地点进行针灸治疗的能力；（f）年龄在18-65岁之间；（g）惯用右手；（h）女性；（i）能够获得书面知情同意。

2.排除标准包括：（a）过去6个月内的针灸；（b）存在可能妨碍安全使用针灸的问题：已知凝血异常、血小板减少症或易出血体质；（c）同时存在自身免疫或炎症性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、，引起疼痛或任何其他慢性疼痛，且疼痛大于FM疼痛；（d）头部损伤史，严重丧失意识；（e）干扰日常生活活动的已知原因的周围神经病变；（f）麻醉性镇痛药、大麻的日常使用，或物质滥用史；（g）兴奋剂，如用于治疗ADD/ADHD的药物（如安非他明/右旋安非他命、哌甲酯、右旋安非他明）或与睡眠呼吸暂停或轮班工作相关的疲劳（如莫达非尼）；（h） 同时参与其他治疗试验；（i）怀孕或哺乳；（j）严重的精神疾病（目前的精神分裂症、有自杀念头的抑郁症）；（k）受试者自我报告确定的过去24个月的活性物质滥用障碍；（l）MRI扫描当天使用PRN非处方药（非甾体抗炎药等）；（m）MRI扫描前48小时使用PRN阿片类止痛药；（n）MRI禁忌症；（o）研究协调员或主要研究者认为可能妨碍圆满完成研究方案的任何损伤、活动或情况。这包括主要研究者认为的不可靠或不一致的疼痛评分；（p）过去12个月内当前、习惯性或以前使用的人造指甲、美甲或覆盖任何一个指甲部分的指甲延伸。由主要研究者自行决定，可允许例外情况，包括短暂和/或偶尔使用；（q）电刺激装置的禁忌症：具有电植入物（即起搏器、除颤器）的参与者、心律失常、癫痫发作障碍、电极附近的任何皮肤疾病或应用区域的任何恶性疾病；（r）下肢血管手术史或当前下肢血管功能障碍；（s）与受试者纤维肌痛相关的工人赔偿、工人赔偿、民事诉讼或残疾索赔的受试者；目前参与与受试者纤维肌痛相关的索赔的庭外和解；或由于上述任何一种情况而目前获得金钱补偿。

随机化和设盲

合格的受试者通过计算机生成的排列区组随机(4、6或8区组)被随机分配到2个平行研究组中的1个(图1A)。针灸医生通过密封的信封通知每个参与者的小组分配，主要研究人员、研究人员或数据分析师无法访问该信封。

研究干预：

患有FM的研究参与者在4周内接受了8次电针或ML治疗，每周两次。在所有的治疗过程中，参与者被放置在检查台上，并蒙上眼睛。由于视觉传入也会影响针刺的止痛作用，所以蒙眼确保了治疗的遮蔽性，以避免任何视觉传入。

电针组采用3对穴位进行低频电针：右侧LI-11至LI-4(大肠11至大肠4)，左侧GB-34(胆34)至SP-6(脾6)，双侧ST-36(胃36)。也有针刺于督脉、右耳神门、左LV-3(肝脏3)(图1B)，但没有电流输送到这些部位。使用恒流电针刺激器(如Super 4数字针刺激器)以低强度和低频率刺激电针，该装置允许灵活设置脉冲宽度(1毫秒)、频率(2赫兹)和形状(两相矩形)参数。电流强度是在每个疗程中为每个患者单独设置在感觉阈值和痛阈值之间的中点，每次刺激持续25分钟。

对于ML针灸治疗组，将激光针刺仪(Vita激光650；拉萨OMS)手动放置在所有与电针治疗组相同的穴位上约1-2 cm。在放置设备之前没有触诊，设备和皮肤之间也没有身体接触。在第一次检查时向参与者演示了激光，以增强干预的可信度；然而，在实际治疗过程中，激光被关闭，从而消除了任何潜在的光学或热感，同时保持了所有治疗程序。ML治疗也持续了25分钟。参与者在同意的情况下没有被告知使用假药物或安慰剂，因此所有参与者都被引导相信电针和ML都是治疗FM的可行方法。

患者报告结局指标：

1.BPI的严重程度子量表是主要的临床结果衡量标准。BPI严重性子量表评估24小时内最严重的疼痛，24小时内疼痛最少，平均疼痛，现在疼痛。治疗前后用BPI评定疼痛严重程度。

2.焦虑和抑郁的严重程度由患者报告的结果测量信息系统(PROIS)进行评分，作为二级临床结果测量。焦虑和抑郁评分也被用来评估神经成像结果是否受到这些因素的影响。

3.此外，收集一系列探索性结果测量，包括由BPI、美国风湿病学会2010年修订的FM标准测量的疼痛干扰，使用疼痛灾变量表测量的疼痛灾变评分，以及身体功能、疲劳和睡眠的PROMIS评分。

4.静息状态下初级躯体感觉皮质的功能连通性扫描(机械性结果测量)。

5. 由于躯体感觉传入信息是在初级躯体感觉皮层(S1)编码的，因此我们选择双腿的S1皮质表征作为种子区域来研究躯体感觉回路(即S1腿与其他脑区之间的通信)。

6.1H-MRS测量右前岛GLX和GABA+(机械性结果测量)。1H-MRS波谱是从覆盖右前岛的自动体素放置获得的，因为我们之前的研究显示了该区域FM和无痛对照组的差异。

治疗后，收集第二次行为评估(在研究的第33天到40天之间的某个时候进行)和第二次MRI评估(在第34天到43天之间的某个时间进行)。患者报告的结果是在行为治疗期间收集治疗前后的结果。治疗前后分别进行全脑静息功能磁共振成像(FMRI)和右前岛质子磁共振波谱(1H-MRS)扫描。

统计学方法：

除上述基于图像的统计外，使用SPSS软件版本26(IBM)进行统计分析。为了比较主要临床结果指标(疼痛严重程度由BPI测量)和次要结果指标(补充结果中的数据)的变化，采用2×2混合设计(按时间[治疗前或治疗后]交互作用评估组[EA或ML])进行方差分析(ANOVA)。采用2×8混合设计(按时间[治疗前或治疗后]交互作用评估组[EA或ML])进行质量指数比较。盖泽-温室校正用于调整重复测量方差分析中的球形性假设。使用独立样本t检验评估组内差异的平均可信度分数。使用根据年龄调整的皮尔逊相关性，对S1leg连接性、GABA水平和BPI测量的疼痛严重程度的提取值的变化之间的关联进行了研究。

为了确定与ML组相比，EA组用皮尔逊相关系数评估的关系是否在方向性上不同，使用了单尾Fisher‘s z Cocor算法。对于中介分析，使用Process Macro和SPSS软件进行经偏差校正的自举(×10,000)中介，间接影响的估计以95%的置信度计算(根据年龄进行调整)。所有图表均在GraphPad PRISM版本8.2.1软件上创建。科学图像是使用BioRender.com创建的。

结果：

1.患者特征：

筛选了120名患有FM的参与者（均为女性），其中79人通过了纳入/排除标准，并随机接受治疗。三名参与者失去了随访；因此，76名FM参与者完成了协议。这76名FM参与者被随机分为EA组（N=38）和ML组（N=38）。在揭盲之前，4名参与者被排除在外，原因是：带状疱疹疼痛（N=1）、开始进行阿替洛尔治疗（N=2）、治疗不充分（N=3）和研究期间普瑞巴林剂量加倍（N=4）。35EA和37ML用于临床结果的纵向评估。其中，32 EA和37 ML在治疗前和治疗后时间点都有可用的rs-fMRI数据。对于1H-MRS，在治疗前和治疗后的时间点，18EA和25ML具有可用的MEGA-PRESS数据（用于GABA+定量），19 EA和23ML具有可用数据（用于Glx定量）。

2.结果展示：

1)与ML治疗组相比，电针治疗组在治疗后疼痛严重程度方面有更大的降低

在疼痛程度方面，双向组×时间混合设计方差分析结果显示，时间的主效应显著，组间无主效应。然而，存在显著的组×时间交互作用，表明电针治疗比ML治疗在更大程度上降低了疼痛严重程度(BPI测量)。EA组和ML组之间的疼痛严重程度无基线差异。疼痛程度的改变与抑郁或焦虑的变化无关。

2)与ML疗法相比，电针疗法有更大的躯体感觉传入。

对于质量指数得分，2×8(组×时间)混合设计方差分析显示时间的主效应显著，组主效应显著，但无组×时间交互效应。

3)电针治疗组与ML治疗组相比，治疗后S1leg连通性增加。

对S1leg区域的全脑连通性分析显示，EA组在治疗后显著增加了与双侧前岛、后岛和右侧非腿S1亚区的连通性。相反，ML组显示到左侧前/中部岛的S1leg连接减少。全脑组×时间交互效应显示，EA治疗的S1leg连通性增加幅度大于ML治疗，显著表现为双侧前岛、后岛和右侧非S1leg等区域的连通性增强。我们还证实，静息状态的fMRI结果不会受到头部运动的干扰。

4)在电针治疗组中，S1leg连接性增加与疼痛严重程度评分改善之间的相关性。

在电针治疗组中，S1leg-前岛连通性的改变与疼痛严重程度的变化之间存在显著的相关性，即治疗后S1腿-前岛连通性的增加越大，疼痛严重程度的降低越明显。ML组S1leg-前岛连通性改变与BPI严重程度改变无关。EA治疗组S1leg-前岛连通性改变与疼痛严重程度评分变化之间的相关性显著强于ML治疗组。与治疗后抑郁或焦虑的变化无关。

同样，我们发现在EA治疗组中，S1leg-后岛连通性的变化与疼痛严重程度的变化之间存在显著的相关性，因此，治疗后S1leg-后岛连通性的增加越大，疼痛严重程度的降低就越明显。ML组S1leg-后岛连通性的改变与疼痛严重程度的改变无关。EA组S1leg-后岛连通性与疼痛严重程度的相关性显著强于ML组。治疗后抑郁或焦虑与S1leg-后岛连通性改变无关。

5)电针治疗中前岛GABA+水平变化与S1leg-前岛连通性变化之间的关系。

所有受试者的平均百万压力谱如所示。我们发现EA治疗组治疗后S1leg连通性组图的右侧前岛丛与MNI变换的前岛1H-MRS体素放置重叠。电针或ML治疗对GABA+水平无主要影响。然而，在治疗后S1leg-前岛叶连通性的增加与前岛叶GABA+水平(以Iu为单位)的增加更大相关。在ML治疗组中未观察到S1leg-前岛连通性与前岛叶GABA+水平之间的关系，EA组S1leg-前岛连通性与前岛GABa+水平的相关性显著强于ML组。此外，我们证实这种关系是抑制性的，而不是兴奋性的神经递质的变化。

6)在EA治疗组中，前岛GABA+水平的变化与疼痛严重程度的改善之间的关系。

我们发现，前脑岛GABA+水平的升高与BPI疼痛严重程度评分的降低有关。而EA组前岛GABA+水平升高与疼痛程度减轻的相关性强于ML组，EA组高于ML组。EA组和ML组前岛GABA+水平的变化与治疗后抑郁的变化无关或焦虑。此外，我们证实这种关系是抑制性的，而不是兴奋性的神经递质的变化。

7)电针治疗组通过前岛叶GABA+调节S1leg-前岛连通性对疼痛严重程度的影响。

在一个统计模型中进行了中介分析，将S1leg-前岛叶连通性(X)、疼痛严重程度(BPI(Y))和前岛GABA+水平(以Iu为单位)联系起来。结果显示S1leg-前岛叶连通性的更大增加与治疗后疼痛严重程度的更大降低间接相关，这是通过更大的前岛叶GABA+水平，提示S1leg-前岛连通性对疼痛严重程度的影响是通过前岛GABA+水平(以Iu为单位)传递的。在该模型中，BPI疼痛严重程度的R2值为0.39。当使用GABA+/Cr估计作为媒介时，这种影响也存在。

中西合璧述评

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