1 郑州大学第一附属医院眼科，郑州 450000；

2郑州大学第二附属医院眼科，郑州 450000；

3河南省人民医院  河南省立眼科医院  河南省眼科研究所，郑州 450003

通信作者：符爱存，Email：fuaicun2019@qq.com

【摘要】目的 观察质量分数0.01%阿托品滴眼液预防儿童近视发生和发展的安全性和有效性。方法 采用随机双盲对照研究，招募2020年7—10月就诊于郑州大学第一附属医院的中国汉族儿童60例60眼。将睫状肌麻痹验光后双眼等效球镜度（SE）为+0.50～-0.75 D（近视前期）的儿童采用随机数表法分为0.01%阿托品组和对照组，每组30例30眼。2个组儿童分别于每晚睡前双眼各点1滴0.01%阿托品滴眼液或空白溶媒滴眼液，比较治疗前及治疗3个月和6个月后2个组的SE、眼轴长度（AL）、瞳孔直径、调节幅度变化量，记录整个治疗期间儿童不适症状。结果 治疗后6个月，0.01%阿托品组和对照组各有26例和25例受试者完成随访，分别有3例和9例儿童发生近视，分别占11.5%和36.0%，差异有统计学意义（χ²=4.238，P=0.040）。治疗前后不同时间点SE和AL总体比较，差异均有统计学意义（F_时间=10.981、81.854，均P<0.001），其中治疗后3个月和6个月，对照组SE和AL以及0.01%阿托品组AL均较治疗前增加，差异均有统计学意义（均P<0.05）；0.01%阿托品组治疗后3个月和6个月SE与治疗前比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗后6个月，0.01%阿托品组SE向近视化方向进展（-0.15±0.26）D，小于对照组的（-0.34±0.35）D，差异有统计学意义（t=2.207，P=0.032）；0.01%阿托品组AL增加量为（0.17±0.11）mm，小于对照组的（0.28±0.14）mm，差异有统计学意义（t=3.127，P=0.003）。治疗前后不同时间点瞳孔直径总体比较，差异有统计学意义（F_时间=2.263，P=0.032），其中治疗后3个月和6个月，0.01%阿托品组瞳孔直径大于治疗前，差异均有统计学意义（均P<0.05）。2个组治疗前后不同时间点调节幅度总体比较，差异均有统计学意义（F_分组=0.882，P=0.042；F_时间=0.337，P=0.033），其中治疗后3个月和6个月，0.01%阿托品组调节幅度小于治疗前和对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。治疗后1个月内，0.01%阿托品组和对照组各有5例和2例儿童出现畏光，分别占16.7%（5/30）和6.7%（2/30），差异无统计学意义（χ²=0.647，P=0.421），2个组儿童均未发生视近模糊和其他不适症状。结论 近视前期儿童点用0.01%阿托品滴眼液6个月，近视发生率降低，SE和AL变化速度减慢；调节幅度轻度下降，瞳孔直径轻度扩大，但对学习和生活无明显影响。

【关键词】 阿托品；近视；防控；儿童；安全性；有效性

基金项目：河南省教育厅高等学校重点科研项目（19A320066）；河南省卫生计生科技英才海外研修工程项目（2018038）

临床试验注册：中国临床试验注册中心，ChiCTR2000034760

DOI：10.3760/cma.j.cn115989-20210821-00470

近视是一个世界性的公共卫生问题，儿童及青少年时期即可发病，并会持续进展，直到眼发育成熟后才趋于稳定^[1-3]。通常情况下，近视的发病年龄越早，近视度数进展越快，越容易发展成为高度近视，高度近视可导致视网膜脱离和近视性黄斑病变等影响视功能的多种眼病^[4-9]。研究发现，近视发生前，等效球镜度（spherical equivalent，SE）和眼轴长度（axial length，AL）的变化速度最快；近视发生之后，二者的变化速度将逐渐减慢^[10-11]。因此，采取有效措施减缓近视前期儿童SE和AL的变化速度，使儿童的屈光状态尽量长时间保持在近视前期状态，可推迟儿童近视发生的年龄，有效降低近视和高度近视的患病率。目前，关于儿童近视发生后如何控制近视进展的研究较多，而如何预防儿童近视发生的研究较少。预防近视比矫治近视更重要，预防近视发生比控制近视进展的成本更低，收益更大。研究表明，增加户外活动时间和减少近距离用眼时间可以预防近视的发生^[12-13]。每天额外增加40 min的户外活动时间后，3年的累积近视发生率为30.4%，明显低于对照组的39.5%，但对于学龄期儿童来说，每天额外增加40 min的户外活动相对难以实现^[12]。目前，关于低浓度阿托品能否安全、有效地预防“近视前期儿童”近视发生的研究较少，仅中国台湾1项回顾性研究表明质量分数0.025%阿托品滴眼液可安全、有效地预防“近视前期儿童”近视的发生和发展^[14]。本研究拟观察“近视前期儿童”点用0.01%阿托品滴眼液6个月的安全性和预防近视发生及发展的有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机双盲对照研究，招募2020年7—10月就诊于郑州大学第一附属医院的中国汉族儿童60例60眼。采用随机数表法将其随机分为0.01%阿托品组和对照组，每组30例30眼，2个组儿童分别于每晚睡前双眼各点1滴0.01%阿托品滴眼液或空白溶媒滴眼液，6个月后2个组均停止点眼1个月，为洗脱期。纳入标准：年龄6～12岁；SE为+0.50～-0.75 D；散光度数≥-1.0 D；单眼最佳矫正远视力≥1.0。排除标准：曾使用过其他预防近视发生的药物（如阿托品或哌仑西平）和训练方法；不能定期复查；对阿托品类药物过敏；曾患斜视性弱视或目前患有斜视等其他眼病；有眼部活动性炎症；有眼部外伤史及手术史、全身和眼部器质性病变。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准（批文号：2020-KY-286），所有入选者及监护人均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 药物制备和发放  将1%硫酸阿托品粉末用质量分数0.9%氯化钠溶液稀释成0.01%阿托品滴眼液（加入羟基苯甲酸乙酯，3 ml密封瓶装。pH为5.4～5.6，在15～25 ℃室温下避光保存；保质期>6个月，开瓶使用1个月后弃用；开瓶后1个月，滴眼液中的阿托品降解约1.8%，其性能稳定）。0.01%阿托品滴眼液和空白溶媒滴眼液药瓶外观相同，分别装在2个纸箱内，箱子外设有编号，除配置药剂的医师知道编号的意义外，检查医师及受试者均不知晓，最后由配置药剂的医师揭盲。滴眼液由同一医师保管发放，由不同的医师为受试者做检查和最后对检查数据进行统计。

1.2.2 检查项目和步骤  受试者在入组时、入组后3个月和6个月以及停药后1个月进行检查。检查项目包括AL、SE、瞳孔直径和调节幅度等。近视前期定义为SE为+0.50～-0.75 D，近视定义为SE≤-0.75 D^[15-16]。所有检查项目均由同一医师在上午进行。本研究观察项目的具体检查过程在本课题组前期发表的文章中已详细叙述^[17-19]。检查项目：（1）瞳孔直径  采用AR-1自动电脑验光仪（日本NIDEK公司）测量，双眼完全放松，保持室内光照强度为300～310 lx，适应5 min，先测右眼后测左眼，每眼至少测量3次，取平均值；（2）调节幅度  采用移近法测量，先测右眼，再测左眼。双眼完全屈光矫正后，遮盖左眼，右眼在40 cm处注视近视力表最佳视力上一行的单个视标，视力表缓慢向受试者移近，直到视标持续模糊，此时视力表与眼镜平面距离的倒数即为右眼的调节幅度，连续测量至少3次，取平均值；（3）AL   睫状肌麻痹前采用IOLMaster（德国Carl Zeiss公司）测量，每眼重复测量至少5次，取平均值；（4）屈光度  复方托吡卡胺滴眼液点眼以麻痹睫状肌^[20-21]（每间隔10 min双眼点1次，每次1滴，点4次），采用AR-1电脑验光仪测量屈光度，经同一有经验的视光医师客观检影并插片验光（最佳视力最低矫正度数原则）。户外活动时间和近距离用眼时间的数据在入组时通过问卷调查获得^[22]。

1.2.3 不适症状调查  每次复查要求儿童（家长协助）填写问卷调查表，记录用药期间不适症状及持续时间，参照其他类似药物使用后不适症状的问卷调查表^[17-19,23]，本调查表包括3项内容：（1）有无畏光，畏光类型（室内正常灯光、日常室外光、明亮的太阳光）及持续时间；（2）有无视近模糊，模糊程度（轻度、中度、重度）及持续时间；（3）有无眼红、眼痒等其他不适及持续时间。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0（美国IBM公司）统计学软件进行统计分析。计量资料经Shapiro-Wilk检验证实符合正态分布，以表示，2个组年龄、体质量指数、眼压等的比较采用独立样本t检验，治疗前后不同时间点SE、AL、瞳孔直径和调节幅度等的比较采用重复测量两因素方差分析，多重比较采用LSD-t检验。分类变量用百分比表示，2个组间各分类变量数据的差异比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2个组研究人群基线资料比较

60例受试者中，51例完成6个月的随访，9例（0.01%阿托品组4例，对照组5例）因自行停药、失访或未按时复查而被剔除。2个组完成随访和未完成随访受试者的年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。2个组完成随访的受试者年龄、SE和AL等参数比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）

2.2  2个组近视发生率、SE和AL比较

治疗后6个月，0.01%阿托品组和对照组分别有3例和9例儿童发生近视，分别占11.5%（3/26）和36.0%（9/25），差异有统计学意义（χ²=4.238，P=0.040）。

2个组SE总体比较，差异无统计学意义（F_分组=3.476，P=0.072），治疗前后不同时间点SE总体比较，差异有统计学意义（F_时间=10.981，P<0.001），其中对照组治疗后3个月和6个月SE均较治疗前增加，差异均有统计学意义（P=0.008、0.002），对照组治疗后6个月SE高于治疗后3个月，差异有统计学意义（P=0.039）；0.01%阿托品组治疗后3个月和6个月SE与治疗前相比，以及治疗后6个月SE与3个月时相比，差异均无统计学意义（P=0.855、0.110、0.325）（表2）。治疗后6个月，0.01%阿托品组SE向近视化方向进展（-0.15±0.26）D，小于对照组的（-0.34±0.35）D，差异有统计学意义（t=2.207，P=0.032）。与对照组相比，0.01%阿托品组对SE的控制率为55.9%。

2个组AL总体比较，差异无统计学意义（F_分组=0.343，P=0.563），治疗前后不同时间点AL总体比较，差异有统计学意义（F_时间=81.854，P<0.001），其中治疗后3个月和6个月，0.01%阿托品组和对照组AL均较治疗前增加，差异均有统计学意义（均P<0.05），治疗后6个月，0.01%阿托品组和对照组AL均较治疗后3个月增加，差异均有统计学意义（均P<0.05）（表3）。治疗后3个月，0.01%阿托品组AL增加量为（0.08±0.09）mm，小于对照组的（0.15±0.11）mm，差异有统计学意义（t=2.492，P=0.016）；治疗后6个月，0.01%阿托品组AL增加量为（0.17±0.11）mm，小于对照组的（0.28±0.14）mm，差异有统计学意义（t=3.127，P=0.003）。与对照组相比，0.01%阿托品对AL的控制率为39.3%。

根据SE（<-0.12 D和≥-0.12 D）和年龄（≤9岁和>9岁）进一步分组，在SE<-0.12 D和年龄≤9岁的儿童中，与对照组比较，0.01%阿托品组SE增加量和AL增加量较小，差异均有统计学意义（均P<0.05）；SE≥-0.12 D和年龄>9岁的儿童中，0.01%阿托品组和对照组SE增加量和AL增加量比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表4，5）。

2.3 2个组瞳孔直径、调节幅度和不适症状比较

2个组瞳孔直径总体比较，差异无统计学意义（F_分组=3.659，P=0.066），治疗前后不同时间点瞳孔直径总体比较，差异有统计学意义（F_时间=2.263，P=0.032），其中0.01%阿托品组治疗后3个月瞳孔直径与治疗前相比增大0.2～2.6 mm，平均增大约0.65 mm，差异有统计学意义（P=0.006），治疗后3~6个月，瞳孔直径保持稳定，未发生明显变化，差异无统计学意义（P=0.548）；对照组治疗后3个月和6个月瞳孔直径与治疗前相比均未见明显变化，差异均无统计学意义（P=0.574、0.696）（表6）。

2个组治疗前后不同时间点调节幅度总体比较，差异均有统计学意义（F_分组=0.882，P=0.042；F_时间=0.337，P=0.033；F_交互作用=3.895，P=0.028），其中0.01%阿托品组治疗3个月调节幅度与治疗前相比下降0～4.62 D，平均下降约1.39 D，差异有统计学意义（P=0.041），治疗后3~6个月，调节幅度保持稳定，未发生明显变化，差异无统计学意义（P=0.706）；对照组治疗后3个月和6个月调节幅度与治疗前相比均未见明显变化，差异均无统计学意义（P=0.580、0.641）；治疗后3个月和6个月，0.01%阿托品组调节幅度较对照组下降，差异均有统计学意义（P=0.013、0.025）（表7）。

用药后1个月内，0.01%阿托品组有5例、对照组有2例儿童出现畏户外明亮的太阳光，分别占16.7%（5/30）和6.7%（2/30），2个组畏光比例比较差异无统计学意义（χ²=0.647，P=0.421）。

2.4 2个组停药后1个月各参数比较

治疗6个月并停止点眼后1个月，对照组和0.01%阿托品组SE分别为（-0.60±0.35）D和（-0.35±0.41）D，AL分别为（23.92±0.91）mm和（23.66±0.61）mm，与治疗后6个月相比，差异均无统计学意义（均P>0.05）。0.01%阿托品组瞳孔直径和调节幅度分别为（5.99±0.71）mm和（15.18±3.44）D，与治疗前相比，差异均无统计学意义（均P>0.05）；对照组瞳孔直径和调节幅度分别为（5.89±0.77）mm和（15.33±2.98）D，均未发生明显变化，与治疗前和治疗后6个月相比，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

3 讨论

近年来，国内外多项研究发现低浓度阿托品可安全、有效地控制“已经近视儿童”的SE进展和AL延长^[24-28]，但低浓度阿托品能否安全、有效地预防“近视前期儿童”近视的发生尚不清楚。目前，仅Fang等^[14]一项回顾性研究报道“近视前期儿童”点用0.025%阿托品1年可以安全、有效地预防其近视的发生和SE向近视化方向漂移。该研究中将6～12岁、SE为+1.0～-1.0 D（SE≤-1.0 D定义为近视）的50名近视前期儿童分为0.025%阿托品组和空白对照组，结果发现0.025%阿托品组每年SE变化量为（-0.14±0.24）D，低于对照组的（-0.58±0.34）D。将SE进展换算为年进展量，Fang等^[14]的研究中对照组SE年进展量为-0.58 D，与本研究的-0.68 D差异较小；0.025%阿托品组SE年进展量为-0.14 D，明显小于本研究0.01%阿托品组的-0.30 D。本研究与Fang等^[14]的研究中阿托品组SE进展差异可能与点用的阿托品滴眼液浓度、基线SE和年龄等不同有关。多项研究发现，“已经近视儿童”点用低浓度阿托品控制SE进展和AL延长的疗效呈浓度依赖性，浓度越高，疗效越好，如0.025%和0.02%阿托品疗效优于0.01%阿托品^[24-28]，低浓度阿托品预防近视发生的疗效可能也呈浓度依赖性。Fang等^[14]研究发现，随访1年，0.025%阿托品组的近视发生率和快速近视化漂移率（SE向近视化方向进展超过0.50 D/年）分别为21%和8%，均低于对照组的54%和58%；而本研究随访6个月，0.01%阿托品组和对照组的近视发生率分别为11.5%和36.0%，近视发生率的差异可能与随访时间不同、对近视的定义不同及基线SE不同等有关。

本研究发现，“近视前期儿童”点用0.01%阿托品后6个月，相对于对照组，其SE和AL控制率分别为55.9%和39.3%。对于“已经近视儿童”点用0.01%阿托品，已有4项针对亚裔人群的前瞻性随机对照研究发现，用药第1年，其SE控制率分别为21.0%、32.9%、35.5%和43.4%，AL控制率分别为0、14.6%、19.6%和22.0%^[25,28-30]。从控制SE向近视化方向进展和AL增加的速度2个方面来讲，“近视前期儿童”点用0.01%阿托品的疗效均明显优于“已经近视的儿童”，疗效差异的原因可能与2种屈光状态儿童的SE和AL随时间变化的速度不同有关。研究发现近视发生前，SE和AL变化速度最快，近视发生后，二者变化速度将逐渐减慢^[10-11]。但0.01%阿托品为何对SE和AL变化速度快的儿童疗效更好目前原因未知，具体机制仍需进一步研究。此外，本研究发现SE<-0.12 D和年龄≤9岁的儿童，相对于对照组，0.01%阿托品控制其SE向近视化方向进展和AL延长的效果更好。因此，建议为儿童尽早建立屈光发育档案，相对应各年龄段远视度数储备不足，特别是低龄和SE偏近视化的儿童，可以选择点用0.01%阿托品来延缓近视的发生，进而推迟近视发生的年龄，有效降低近视和高度近视的患病率。

本研究发现，“近视前期儿童”点用0.01%阿托品后，瞳孔直径增大和调节幅度下降，治疗后3~6个月，二者均稳定，这与“近视儿童”点用低浓度阿托品后二者的变化规律一致^[25,28,30]。治疗后6个月，瞳孔直径平均扩大约0.53 mm，调节幅度平均下降约1.19 D，与本课题组前期观察平均年龄9.3岁，近视度数-2.70 D的儿童点用0.01%阿托品后1年，瞳孔直径平均扩大0.69 mm，调节幅度平均下降1.61 D较接近^[28]。本研究发现，在治疗6个月并停止点眼后1个月，0.01%阿托品组受试者调节幅度和瞳孔直径恢复到用药前水平。另外，治疗6个月与治疗6个月并停止点眼1个月相比，SE和AL均未见明显变化。在疗效方面，“近视前期儿童”短期使用0.01%阿托品未见明显的反弹效应，这与Chia等^[27]关于近视儿童使用0.01%阿托品2年未见反弹效应的研究结果相似。本研究受试者的不适症状是在点用0.01%阿托品1个月内，16.7%儿童出现畏户外明亮的太阳光，与对照组6.7%的发生率相比，差异无统计学意义，且2个组均未出现其他局部或全身不良反应。Fang等^[14]研究发现，0.025%阿托品组出现畏光的比例为16%，与对照组的8%相比无明显差异，且2个组均未出现视近模糊等不适症状，与本研究结果一致。本研究的“近视前期儿童”点用0.01%阿托品后，主要不适症状是畏户外强光，与多项国内外不同种族、不同地区的“已经近视儿童”点用低浓度阿托品的常见不适症状是畏光结果一致^{[17-18,25,28,31]}。与对照组相比，0.01%阿托品组畏光比例略高的原因可能是用药后瞳孔扩大和对光反应变慢^[31]，而畏光症状的缓解可能与对药物的耐受有关^[32]。

本研究设计的亮点是采用随机双盲平行对照试验，观察0.01%阿托品滴眼液预防近视发生和发展的安全性和有效性，同时检测了停药后各指标的变化。不足之处是随访时间仅6个月，样本量较小，需要更长时间和更大样本量来证明目前的结论。另外，对于近视前期的定义，本研究与国际共识（SE<+0.75 D且>-0.50 D）^[33]略有偏差。目前对于近视的定义，各研究略有不同，一些研究以SE≤-0.75 D定义为近视^[15-16]，另外，在临床工作中很难在短时间内找到符合条件且愿意入组的受试者。但是如果按照国际共识的近视前期的定义，去除SE≤-0.50 D的7位受试者，重新分析SE为+0.50～-0.50 D的受试者数据，分析结果与目前报告的研究结果一致。

综上所述，本研究结果表明“近视前期儿童”应用0.01%阿托品滴眼液6个月可安全、有效地预防近视的发生和发展。对于SE已呈现偏近视化的低龄儿童，可以尝试选择点用0.01%阿托品滴眼液来延缓近视的发生。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  符爱存：参与选题、酝酿和设计试验、实施研究、分析/解释数据、起草文章、对文章知识性内容的审阅和智力性内容的修改及定稿；于世傲：参与选题、酝酿和设计试验、实施研究、分析/解释数据、起草文章、对文章知识性内容的审阅和智力性内容的修改；吕勇、王卫群：参与选题、酝酿和设计试验、对文章知识性内容的审阅和智力性内容的修改及定稿；崔璨、赵兵新：实施研究；魏丽：实施研究、采集数据；黄聪聪、马娜娜：采集数据；张俊杰：参与选题、酝酿和设计试验

参考文献（略）